Vorlesung: Abwehr und Immunsystem

Dr. Rolf Kötter. Zentrum für Anatomie und Hirnforschung

Letzte Änderung: 25.11.96

Die Abwehrmechanismen des Körpers können nach folgenden Kriterien eingeteilt werden:

• unspezifische (angeborene) versus spezifische (erworbene) Abwehrmechanismen
• zelluläre versus humorale (molekulare) Abwehrmechanismen

Merkmale unspezifischer Abwehrmechanismen:

• wirken gegen unterschiedliche Fremdstoffe mit etwa gleicher Intensität
• wirken bereits beim ersten Kontakt mit Fremdstoffen

Merkmale spezifischer Abwehrmechanismen (=Immunreaktionen):

• weisen eine hohe Spezifität auf
• werden nach Erstkontakt mit dem Fremdstoff (=Antigen) mit einer Latenz wirksam
• besitzen eine jahrelange Gedächtnisfunktion
• die erste Begegnung mit dem Antigen verläuft anders als jede spätere Begegnung mit demselben Antigen

Die wichtigsten Abwehrmechanismen kann man sich nach folgendem Schema merken:

Aus der Kenntnis dieser Mechanismen lassen sich einige pathologische Reaktionen besser verstehen.

Unspezifische humorale Abwehr

Komplement-System

• Ca. 20 Glykoproteine, die von Makrophagen synthetisiert werden
• Zwei Kaskaden mit gemeinsamer Endstrecke:
• "klassische" Kaskade (C1 - C4): durch Antigen-Antikörper-Komplexe aktiviert
• "alternative" Kaskade (B, C3, D, P): durch Krankheitserreger aktiviert
• gemeinsame Endstrecke (C5 - C9)
• Wirkungen:
• Stimulation von Zellen mit Abwehrfunktion (durch C3b, C5a) z.B. Makrophagen, basophilen Granulozyten, Thrombozyten (Entzündungsreaktion)
• Kontaktvermittlung zur Einleitung der Phagozytose (Opsonierung durch C3b) bzw. der Zellkooperation (zwischen Lymphozyten und Makrophagen durch C3a)
• Lyse von Zellen (durch C5 - C9)
• Auflösung von Immunkomplexen (durch C3b)

Andere unspezifische humorale Abwehrmechanismen:

• Lysozym (wird beim Zerfall phagozytierender Zellen frei)
• Zytokine: Interferone (IFN), Interleukine (IL), Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF), Tumornekrosefaktor (TNF)
• sind Polypeptide mit Hormon-artiger Wirkung
• werden von T-Lymphozyten, Makrophagen und Granulozyten gebildet
• beeinflussen die Proliferation und Differenzierung von Lymphozyten und Makrophagen (Interaktion mit zellulären Abwehrmechanismen)
• Akute-Phase-Proteine: C-reaktives Protein (CRP), Serumamyloid A, alpha1-Antitrypsin, etc.

Unspezifische zelluläre Abwehr

Phagozytose

Vernichtung von Fremdstoffen mit folgenden Stadien:

1. Chemotaxis
2. Adhärenz
3. Phagosombildung
4. Phagolysosombildung
5. Abbau bzw. Exozytose

Monozyten/Makrophagen

• Stammen von pluripotenten Stammzellen des Knochenmark ab
• Treten unter vielen verschiedenen Namen auf (z.B. Alveolarmakrophagen, Kupffersche Sternzellen, Osteoklasten)
• Werden zu überlappenden Systemen zusammengefaßt:

Name     Bedeutung              Bestandteile                         

RES      Retikulo-endotheliales Histiozytäre Retikulumzellen         
         System                 Kupffersche Sternzellen (Leber)      
                                [früher auch: Uferzellen (Knochenmark,       
                                Milz, Lymphknoten)]                         

RHS      Retikulo-histiozytäres Gewebsmakrophagen (=Histiozyten)     
         System                 Mesogliazellen                       

MPS      Mononukleäres          Monozyten                              
         Phagozyten-System      RES-RHS einschließlich:                            
                                Follikuläre dendritische             
                                Retikulumzellen                      
                                Interdigitierende Retikulumzellen    
                                Langerhans-Zellen (Epidermis)        
                                Osteoklasten (Knochen)               
                                Hofbauer-Zellen (Plazenta)           
                                Mikrogliazellen (Gehirn)             
                                Mesangiumzellen (Niere)              

• Werden durch Zytokine aktiviert (z.B. Interferone)
• Funktionen
• Antigen-Präsentation (Interaktion mit spezifischer zellulärer Abwehr)
1. Aufnahme des Antigens oder Infektion der Zelle
2. Denaturierung des Antigens in Fragmente
3. Transport zu Vesikeln, die Individuum-spezifische Zellerkennungsmoleküle (MHC = major histocompatibility complex) enthalten
4. Kopplung der Fragmente an MHC-Moleküle
5. Transport des Komplexes an die Zellmembranoberfläche
• Abgabe von Interleukin-1, das T-Helferzellen stimuliert
• Synthese von Komplement-Faktoren (Interaktion mit unspezifischer humoraler Abwehr)

Mikrophagen

Neutrophile Granulozyten

• Schlecht färbbare Granula enthalten zytotoxische Faktoren (Defensine, Kathepsine, Laktoferrin)
• Phagozytieren besonders gut Bakterien, die mit Antikörpern und Komplement C3b behaftet (opsoniert) sind
• Kurze Lebensdauer (ca. 3 Tage), bilden Eiter

Eosinophile Granulozyten

• Sind vermehrt bei allergischen und Wurmerkrankungen
• Binden über Komplement (C3b)
• Eosinophile Granula enthalten zytotoxische Substanzen (eosinophiles kationisches Protein = ECP, major basic protein = MBP)

Natürliche Killerzellen

• sind mit den T-Lymphozyten verwandt (= non-B non-T Lymphozyten)
• wirken ohne Immunisierung auf verschiedene virusinfizierte oder Tumorzellen
• produzieren Zytokine (z.B. IFN-gamma, TNF-alpha)

Spezifische humorale Abwehr

Antigene

• Antigene sind Fremdstoffe, die spezifische Abwehrmechanismen anregen. Hierzu zählen insbesondere:
• Erreger von Infektionskrankheiten (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen)
• Fremde Moleküle (z.B. Pollen, Hausstaub, tierische Eiweißstoffe, Chemikalien, Arzneimittel)
• Tumorzellen
• natürlich vorkommende Antigene besitzen mehrere anregende Determinanten an ihrer Oberfläche (=Epitope)
• kleinmolekulare Fremdstoffe (Haptene) benötigen makromolekulare Träger, um als Antigen zu wirken

Antikörper

• Antikörper (= Immunglobuline) sind Proteine, die von Plasmazellen auf den Reiz eines Antigens hin gebildet werden
• Sie werden in 5 Klassen unterteilt (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE)
• Immunglobulin G (IgG) ist die häufigste Klasse und besteht aus:
• zwei leichten langen Ketten (L chains) und
• zwei schweren kurzen Ketten (H = heavy chains)
• L- und H-Ketten sind über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden
• Die Antigen-Bindungsstelle liegt in dem verbundenen Teil zwischen der L- und der H-Kette (antigen binding fragment = Fab)
• Die freien Enden der H-Ketten neigen zur Kristallisierung (crystallizable fragment = Fc). Durch Disulfidbindung zwischen zwei freien Enden der H-Ketten entsteht die Y-förmige Struktur des IgG. Fc bindet Lymphozyten oder Komplement

Mechanismen

• Auslösung durch Kontakt mit einem Antigen:
• Vermittlung durch B-Lymphozyten:
• im Knochenmark (Bone marrow) geprägte Lymphozyten, die sich über den Blut- und Lymphweg vor allem im Keimzentrum der Follikel von Milz und Lymphknoten ansiedeln
• differenzieren sich nach Erstkontakt mit dem Antigen in Plasmazellen und Gedächtniszellen
• Freisetzung von Antikörpern aus Plasmazellen
• Plasmazellen, die von einer gemeinsamen Vorläufer-Plasmazelle abstammen, (=Zellklon) bilden nur eine Sorte von genau gleichen Antikörpern (durch Verschmelzung eines B-Lymphozyten mit einer Tumorzelle können große Mengen "monoklonaler" Antikörper hergestellt werden)
• Antikörperbildung erfordert Kooperation mit T-Helferzellen
• Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen (Immunkomplexen)
• feste, nicht-kovalente Bindung zwischen Antigen und Antikörper
• Inaktivierung des Antigen durch Präzipitation, Agglutination oder Zytolyse
• Interaktion zwischen Antikörper und Komplementfaktoren

Spezifische zelluläre Abwehr

T-Lymphozyten

• entstehen aus Stammzellen im Knochenmark
• werden im Thymus geprägt
• besitzen Oberflächenrezeptoren (T-Zell-Rezeptor), die den humoralen Antikörpern ähneln
• der T-Zell-Rezeptor muß sowohl das passende Antigen als auch die körpereigene Antigen-präsentierenden Zelle (Makrophagen) erkennen (über MHC-Proteine)
• Aktivierung (z.B. durch Interleukine) führt zur Vermehrung des T-Zell-Klons mit Bildung von Effektor- und Gedächtniszellen

Subtypen von T-Lymphozyten

• T-Killerzellen = zytotoxische T-Zellen: Zerstörung virusinfizierter Zellen, Transplantatabstoßung, Tumorabwehr
• T-Helferzellen: Förderung der Reifung von antigenstimulierten B- und T-Lymphozyten (T-Helferzellen sind die wichtigsten Träger des CD4-Membranproteins, eines spezifischen Rezeptors für das AIDS-Virus = HIV)
• T-Suppressorzellen: Hemmung von T-Helferzellen
• T-Gedächtniszellen

Pathologie der Abwehrmechanismen

Schäden können durch sehr starke oder durch fehlende Abwehrreaktionen entstehen

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Typ 1 (Sofortreaktion): Antigenbindung an IgE-Antikörper auf Mastzellen und basophilen Granulozyten bewirkt Degranulation mit Freisetzung von Histamin; Desensibilisierung durch kleine Mengen Antigen erzeugt IgG-Antikörper, welche das Antigen vor der Bindung an IgE abfangen.
• Typ 2 (zytotoxische Reaktion): Bindung von IgG oder IgM an zellständige Antigene mit Aktivierung der Endstrecke des Komplementsystems (Opsonierung) führt zur Zytolyse
• Typ 3 (Antigen-Antikörper-Komplexe): Einlagerung von IgG- und IgM-Immunkomplexen in Organen mit hoher Durchblutung
• Typ 4 (Spätreaktion): sensibilisierte T-Lymphozyten und Makrophagen reagieren mit Fremdgewebe
• Typ 5 (Antikörper-Reaktion): Bindung von Antikörpern an Membranrezeptoren führt zur Fehlregulation
• Typ 6 (antikörperabhängige Zytotoxizität): Bindung von Antikörpern an die Zelloberfläche bewirkt Zytolyse durch angelockte Makrophagen

Immuntoleranz

Ursachen: Alterung, Schädigung oder therapeutische Unterdrückung von Abwehrmechanismen

E-mail für Kommentare an Rolf Kötter, rk@hirn.uni-duesseldorf.de

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